В августе 1940 года было создано управление 22-го укреплённого района.

В середине августа 1941 года два пулемётно-артиллерийских батальона из состава войск УР были переброшены для усиления Красногвардейского укрепрайона.

В бои укрепрайон вступил в сентябре 1941 года, с выходом финских войск на линию «старой» государственной границы. Однако некоторые его передовые подразделения были ещё ранее выдвинуты вперёд, для обеспечения отхода советских войск. Так, 10 августа усиленная пулемётная рота 1-го артпульбата прикрывала переправу отходящих советских частей через реку Вуокса в районе Лосево. 17 августа усиленная пулемётная рота 63 артпульбата заняла оборону и в течение недели вела бои в устье реки Булатная.

С 1 сентября 1941 года, когда советское командование отдало приказ об организации обороны в укреплениях УРа, в полосе 22-го укреплённого района начали занимать позиции соединения 23-й армии. К исходу 1 сентября рубеж заняли правофланговые части 142-й стрелковой дивизии и 265-й стрелковой дивизии (расположившейся в резерве). На левом фланге укрепрайона расположились остатки вывезенной с побережья Ладоги 198-й моторизованной дивизии. К 3 сентября 1941 года начали прибывать части эвакуированных 123-й и 43-й дивизий, а также остатки 115-й стрелковой дивизии. В районе Сестрорецка, примыкая к морю, встала в оборону переброшенная с южного участка Ленинградского фронта 291-я стрелковая дивизия.

Вплоть до ноября 1941 года в полосе обороны укрепрайона велись довольно активные действия, в частности, за Белоостров и ДОТ «Миллионнер». С ноября 1941 по июнь 1944 года положение в полосе укрепрайона было стабильным: части подразделения занимались совершенствованием обороны, разведкой, вели беспокоящие артиллерийские и миномётные обстрелы — равно как и противостоящие им вражеские войска.
«Если у армии не было хотя бы грубой силы, укрепления становились непреодолимыми. Этот факт был хорошо продемонстрирован самими финнами, когда они вышли к советскому Карельскому УРу. Тяжёлой артиллерии у финнов не было, и все сложилось симметрично декабрю 1939 г. Обойти Карельский УР летом невозможно, зимой – берега вокруг крутые, высокие и политые водой. Далеко обходить – отрываться от коммуникаций. Попытка штурма 29 октября 1941 г. привела к громадным потерям, а для финнов потери в несколько сот человек были очень ощутимыми. Маркку Палахарийю писал, что русские оборонялись очень жестко и наносили громадные потери своей артиллерией в момент любого движения на фронте. При этом заметим, что Карельский УР не был каким-то чудом техники, был построен в 1929-1933 гг., достраивался в 1933-1935 гг. и 1936-1937 гг. Модернизировался в 1933, 1934, 1938 гг. Только в отношении артиллерийского вооружения он был совершеннее «линии Маннергейма», его составляли трехдюймовки на станках Дурляхера обр. 1904 г. Новейшие капонирные 76,2-мм «Л-17» поставить не успели. К 1 сентября УР был дополнен капонирными и башенными установками с 45-мм пушками обр. 1932 г. Всего было дополнительно установлено 46 пушек. Эти силы и остановили финнов в 1941-м, и УР являлся ядром обороны Ленинграда с севера до 1944 г.»
— Военный историк Алексей Исаев
В октябре 1942 года в укреплённом районе были развёрнуты 12 отдельных пулемётно-артиллерийских батальонов, 2 электророты, инженерный батальон, батальон связи и подразделения обслуживания.

25 октября 1942 года, когда был создан 17-й укреплённый район, половина личного состава была передана туда. Полоса обороны 22-го укрепрайона уменьшилась. Он начал вести оборону рубежа от Финского залива, включая его побережье, до Лемболова.

К январю 1943 года количество личного состава укрепрайона составляло 11 364 человека. Вооружение: орудий разных калибров — 264, миномётов — 120, противотанковых ружей — 141, пулемётов — 1054, в том числе 700 станковых.

К началу 1944 года в укрепрайоне было построено 845 пулемётных и артиллерийских сооружений, был создан 2-й рубеж обороны, на котором было построено 219 сооружений, отрыто 52 км противотанковых рвов, установлено 2 км надолбов, 122 км проволочных заграждений, 60 км электропрепятствий, 48 км минных полей. Отрыто и оборудовано 106 км траншей и ходов сообщений. Построено несколько плотин на случай затопления.

На май 1944 года УР занимал позиции по побережью Финского залива на юг от Сестрорецка, у города Сестрорецк, по побережью озера Разлив. C участка, занимаемого укреплённым районом, 10 июня 1944 года в ходе Выборгской наступательной операции нанесла удар 21-я армия. В наступлении с 11 июня 1944 года принимали участие также 126-й, 133-й, 293-й и 522-й отдельные пулемётно-артиллерийские батальоны из состава укрепрайона. Они наступали во втором эшелоне, однако, выйдя к реке Вуокса, приняли участие в боях. 293-й отдельный пулемётно-артиллерийский батальон понёс большие потери.

На 13 июня 1944 года передовые батальоны района получили задачу занять оборону на высотах перед Кивеннапа и Райвола, с захватом Кивеннапа оборонять Кивеннапские высоты, а затем они были переданы в подчинение 17-му укреплённому району. Вместе с тем, в 22-й укреплённый район, на который была возложена задача обороны уже всего Карельского перешейка от Ладожского озера до Сестрорецка (Никулясы — Ненимяки — Лемболово — Елизаветинка — высоты Меднозаводского озера, высота Мертуть — станция Белоостров — Сестрорецк), были переданы два батальона из 17-го укреплённого района

С этого времени укрепрайон в боях не участвовал, совершенствуя оборону и модернизируя укрепления.